考えてみてください 脆弱X症候群 遺伝子のトランプのカードハウスのように、たった 1 枚のカード (この場合は FMRXNUMX 遺伝子の変異) を取り除くだけで、脳の構造全体が、私たちがまだ完全には理解していない方法で再配置されます。
しかし、この単一の変異は集中的な前臨床研究と臨床研究への道を開き、脆弱X症候群は他の形態の自閉症を理解するための貴重なモデルとなった。そして、何年もの失敗を経て、ついに新たな治療法が登場している。腸内細菌叢からカンナビノイド、特定の酵素阻害剤まで、科学は驚くほど多様な道を模索している。まずは概要から一緒に見ていきましょう Cellに掲載されたばかり？いつものように、最初から落ち着いて始めます。
脆弱X症候群：効果的な治療法の探求
脆弱X症候群は、人の認知発達に深刻な影響を及ぼす遺伝性疾患です。 罹患患者の14%～60%は自閉症の症状も示します（特に男性）。 この症候群は、最も一般的な遺伝的原因であることを理解することが重要です。 自閉症、構成する 全体の症例の約2～5％です。 さまざまな原因が考えられる一般的な自閉症とは異なり、脆弱X症候群には、正確かつ特定可能な原因があります。 FMR1と呼ばれる単一の遺伝子 これが変異すると、正常な脳の発達に不可欠なタンパク質を生成できなくなります。
この「病因の明確さ」により、自閉症は広範な前臨床研究および臨床研究の対象となり、脆弱Xモデルは他の形態の自閉症を理解するためにもよく使用されています。この研究はそれをうまく説明している ユウとベリー・クラヴィス、公開日 神経学セミナー 今では「遠い」2014年に、この症状が神経発達障害の研究の基準点となったことが浮き彫りになりました。
脆弱Xの効果的な治療法の探求は、これまでのところ多くの障害を伴っている。現在、この障害の遺伝的および分子的病態生理学については、自閉症全般よりもはるかに明確に理解されているにもかかわらず、この障害の中核症状を治療するための承認された薬理学的介入は存在しない。いくつかの薬剤は前臨床試験では有望性を示したものの、臨床試験の後期段階では主要な症状の改善に失敗した。
自閉症の効果的な治療法の探求は複雑な道のりであり、まだ効果的な薬物療法は見つかっていない。現在、抗精神病薬のアリピプラゾールとリスペリドンのみが自閉症の易刺激性の治療薬として承認されていますが、これらの薬は自閉症の中核症状を改善しません。
1 – 脳と対話する腸：プロバイオティクスと微生物移植。
脆弱Xに関する研究で最も興味深い分野の一つは、 腸内微生物叢。最近の研究では、自閉症の人は神経型正常な人に比べて腸内細菌叢に病原菌種が多い（腸内細菌叢異常）ことが明らかになっています。この変化は、腸脳軸を通じて神経の発達と行動に影響を及ぼす可能性があります。
腸内細菌叢の乱れによって引き起こされる炎症は、腸粘膜層の機能を損ない、全身性の炎症状態を引き起こす可能性があります。粘液層の変化による影響は、血液脳関門の損傷によってさらに悪化する可能性があります。血液脳関門は自閉症の人に多く見られ、腸内細菌叢の異常から生じる神経炎症や酸化ストレスの影響を受けやすくなります。
I プロバイオティクス （特定の食品やサプリメントを通じて摂取する「善玉」菌）は、有望な治療戦略となります。簡単に言えば、これらの有益な微生物は、よく組織化されたコミュニティが望ましくない侵入者を防ぐのと同じように、腸内に有害な細菌に敵対的な環境を作り出します。プロバイオティクスは、「腸のバリア」（細菌が血液に入るのを防ぐ腸の壁）を強化し、体全体の炎症を軽減するのに役立ちます。腸を庭と考えてください。プロバイオティクスは、雑草を抑えながら育てたい有益な花や植物です。
脆弱X症候群のためのプロバイオティクス：結果
自閉症の動物モデルでは、プロバイオティクス治療により、社会的行動障害の改善、反復行動の減少、腸内細菌叢の異常の改善が見られました。研究 コングと同僚、公開日 フード＆ファンクション 2021では、乳酸菌を毎日摂取すると、バルプロ酸を投与されたラットのセロトニン代謝障害が改善され、自閉症のような行動が緩和されることを実証しました。
また 便中微生物移植 （FMT）と 微生物移送療法 (MTT) は有望な結果を示しています。別の研究では、 王氏と同僚、公開日 翻訳精神医学 2023で出生前にバルプロ酸に曝露され、神経定型ドナーからのFMTで治療されたマウスは、社会行動の回復を示した。 MTT（修正FMTプロトコル）は、自閉症児の社会化、コミュニケーション、易刺激性、多動性、定型行動、胃腸症状を大幅に改善し、その効果は治療後2年間維持されたと報告されています。 カン氏と同僚 su 科学的なレポート 2019インチ
2 – 炎症の役割：革新的な治療法
La 炎症機能障害 自閉症において広く報告されており、有望な新たな治療標的となることが示唆されています。臨床試験中の抗炎症治療薬の中には、 共超微粒子化PEALutエンドカンナビノイド様脂肪酸アミドのパルミトイルエタノールアミド（PEA）とフラボノイドのルテオリン（Lut）から構成され、多様なアプローチで抗炎症効果を発揮します。
マウスモデルでは、共超微粒子化PEALutにより、海馬と小脳の炎症誘発マーカーと細胞死が減少し、海馬の細胞増殖とシナプス可塑性が促進され、自閉症に関連する社会的および非社会的行動障害が改善されました。自閉症の男児を対象としたケーススタディでは、この治療法によって社交性と運動の定型性が改善された（言語障害は改善されなかった）ことが示されました。
La ミノサイクリン抗炎症作用、マウスモデルにおける社会的相互作用、反復行動、探索活動の改善を伴うテトラサイクリン系抗生物質。 Fmr1 KOマウス（脆弱Xモデル）では、ミノサイクリン投与により成熟した海馬樹状突起棘の数が増加し、不安様行動が減少し、学習能力が向上しました。
特に興味深かったのは、脆弱X線患者におけるミノサイクリンによる慢性治療の有効性に関する臨床研究である。 言語、注意力、社会的コミュニケーション、不安、易怒性、常同行動、多動性、不適切な発話の改善が報告されました。さらに最近では、脆弱X患者におけるミノサイクリンとロバスタチンの単独療法および併用療法を評価した研究チームがあり、併用療法は複数の有意な行動改善をもたらすことを明らかにした。 シャンピニーと同僚 su 精神医学のフロンティア 2022インチ
3 – ブメタニドで塩素の不均衡を修正する
自閉症と脆弱X症候群における塩化物シグナル伝達の仮説的変化は、最近、既存の薬剤の再利用に大きな関心を集めています。 ブメタニド。ブメタニドは Na-K-Cl 共輸送体 1 および 2 (NKCC1/NKCC2) の阻害剤であり、当初は高血圧、うっ血性心不全、およびネフローゼ症候群の治療のための利尿薬として導入されました。
重要なポイントは次のとおりです。 脆弱X症候群の人の脳では、 ニューロン内の塩化物と呼ばれる物質のレベルが高すぎます。 この不均衡は脳細胞間のコミュニケーションを妨げます。ブメタニドには、これらの塩素レベルのバランスを再調整する能力があります。それはノイズの多いラジオのチューニングを直すようなものです。信号がクリアになると、脳の機能が向上します。
注意が必要
2つの第XNUMX相臨床試験 自閉症児に対するブメタニド投与は有望な結果を生み出している。この薬は 社会的行動の顕著な改善と制限的かつ反復的な行動の減少。しかし、自閉症の人を対象にした最近の3つの第XNUMX相臨床試験では、ブメタニドの有効性が欠けていることが示されました。
ブメタニドによる脆弱X症候群の潜在的治療に関する研究は、脆弱X症候群の男児の社会的行動、運動行動、認知機能がブメタニドによって改善された1例に限られている。さらなる評価が必要である（現在進行中脆弱X線検査によるブメタニドの有効性を評価するため、脆弱X線検査によるブメタニドの有効性を評価しました。
4 – 潜在的な治療薬としての大麻抽出物
最近の治療介入のもう一つの手段は、エンドカンナビノイドシグナル伝達の変更です。カンナビジオール (CBD) やデルタ-9-テトラヒドロカンナビノール (THC) などの植物性カンナビノイドは、自閉症や脆弱X症候群の治療薬として研究されてきました。
CBD と THC は、私たちの体のさまざまな「鍵」（受容体）にフィットする鍵のように機能します。 THCは大麻の精神活性作用の原因であるが、 CBD はこのような種類の影響を引き起こさず、気分、不安、炎症に関連するものを含む、体のいくつかのシステムに影響を及ぼす可能性があります。 それは、私たちの生物のさまざまな機能を同時に制御するスイッチを持っているようなものです。
純粋なCBDによる治療は、Fmr1 KOマウスとWTマウスの不安様行動の大幅な減少をもたらし、これは以下の研究によって証明されている。 ジーバと同僚 に公開 薬理学、生化学、および行動 2019で。さらに、CBD のプロピル類似体であるカンナビジバリン (CBDV) を青年期の Fmr1 KO マウスに投与したところ、物体認識、社会的新規性、社会的相互作用、感覚反応が著しく回復しました。
脆弱X症候群の患者におけるCBD強化植物溶液の効果を評価した3つの症例報告では、自己報告および親の報告による変化が見られ、 運動協調性、アイコンタクト、社会的行動、睡眠の改善、自己刺激行動の減少、不安の軽減、労働能力の向上。 探索的第1/2相臨床試験 脆弱X症候群と診断された小児および青年におけるCBD経皮ゲル（ZYN002）の安全性と有効性を評価するために実施されました。12週間の治療後、不安に基づく症状、イライラ、多動性、感情機能、中核自閉症症状など、行動にさまざまな改善が見られました。 ホイスラー氏とその同僚 su 神経発達障害ジャーナル 2019で.
5 – ホスホジエステラーゼ4D阻害は脆弱Xの行動を回復させる
La 環状AMP（cAMP）シグナル伝達の調節 自閉症および脆弱X症候群の中核症状に対処するためのもう1つの革新的な戦略です。FmrXNUMX KOマウス、ヒト脆弱X症候群の神経細胞、および血小板では、対照群と比較してcAMP産生が減少しています。サイクリック AMP は、神経の発達や学習/記憶など、さまざまなプロセスに重要です。
この戦略をよりよく理解するために、脳内にニューロン同士の通信を助けるサイクリック AMP (cAMP) と呼ばれる化学伝達物質があることを想像してください。脆弱X線患者の場合には、このメッセンジャーはPDE4Dと呼ばれる酵素によって急速に破壊されます。その後、科学者たちはこの酵素の働きを遅くし、メッセンジャーがより長く活性を維持できるようにする薬剤 (BPN14770) を開発しました。
結果は有望です: 脆弱X症候群の男性患者30人を対象とした研究が発表された。 自然医学 2021年から ベリー・クラヴィスとその同僚、この薬は安全であり、思考力、会話力、日常の活動を行う能力を向上させることが証明されました。最も驚いた点は?治療終了後12週間経っても改善が続きました！これらの有望な結果を確認するために、より大規模な研究が現在進行中です。
希望の未来：個別化治療に向けて
これまで数多くの試みが失敗してきたにもかかわらず、この記事で検討したアプローチは、脆弱X線疾患を抱えて生きる家族にわずかな希望の光を与えています。腸から脳まで、大麻からプロバイオティクスまで、科学はついにさまざまな有望な道を模索し始めています。
しかし、このすべての研究から浮かび上がる重要な教訓があります。それは、すべての人に当てはまる解決策は存在しないということです。 脆弱X症候群の患者はそれぞれが独自の症状プロファイル、年齢、性別、治療への反応を持ち、それぞれが異なります。治療の未来はパーソナライゼーション、つまり適切な人に適切なタイミングで適切な治療を特定することです。
我が子が脆弱X症候群と診断され、その子の将来がどうなるのかと心配する親たちのことを思うと、胸が痛みます。今日、私たちは彼らに、未来はこれまでよりも明るくなりそうだと伝えることができます。私たちが話しているのは奇跡的な治療法についてではなく、具体的な進歩、つまり日常生活に大きな変化をもたらす可能性のある小さな一歩についてです。
そしておそらく本当の希望は、まさにこのさまざまなアプローチのモザイクの中にあるのかもしれません。かつては解決不可能だと考えられていた「脆弱X」パズルが、ゆっくりとその秘密を明らかにしつつあるという考えの中にあるのかもしれません。少しずつ、研究を重ねるごとに、脆弱X症候群の診断がもはや単なる宣告ではなく、可能性、支援、理解に満ちた旅の始まりとなる未来が生まれつつあります。
