点滴：血液中を移動し、肝臓に到達して細胞内に入り込むナノ粒子。内部には、遺伝子のアドレスを認識するガイドRNAが入っています。 ANGPTL3）そして、DNAを切断するタンパク質、Cas9があります。ザック：遺伝子はタンパク質の生成を停止します。コレステロール値は回復し、低下します。彼らは永遠に続くと期待しています。少なくとも、成人の遺伝子を不活性化し、改変されたDNAを持つ人間を世界中に放つと何が起こるのか、私たちがもっと詳しく知るまでは。
クリーブランドクリニックはこの製剤を試験した。 CTX3102024年6月から2025年8月にかけて15人の患者を対象に実施された。LDLコレステロール：49%減、トリグリセリド：55%減。 昨日公開された ニューイングランド·ジャーナル·オブ·メディスン第2フェーズは2025年後半に予定されています。
自然がすでに無効化した遺伝子
文脈から始めましょう: 250人に1人がこの遺伝子を持って生まれる ANGPTL3 動作しない明らかな悪影響はありませんが、LDLコレステロールは生涯を通じて低く保たれ、トリグリセリドは常にコントロールされており、2006年の研究によると、心血管疾患のリスクは88％減少します。 NEJM.
ANGPTL3は通常、血液中の脂肪を分解する酵素を阻害します。これがないと、肝臓は過剰なコレステロールを妨げられることなく除去し続けます。 それは製品を改善する製造上の欠陥のようなものです。
CTX310 の背景にある考え方はシンプルです。自然な突然変異を、それを持たない人々の体内で再現することです。 CRISPR治療薬 研究者らは、CRISPR-Cas9遺伝子編集システムを肝臓に直接送達する脂質ナノ粒子を開発しました。肝細胞内に入ると、このシステムはANGPTL3 DNAを特定の部位で切断します。細胞は損傷を修復しようとしますが、遺伝子は永久に不活性化されたままになります。
この試験には、従来の薬剤に抵抗性のある高コレステロールおよび高トリグリセリド血症の31歳から68歳までの成人15名が参加しました。CTX310は、体重1kgあたり0,1～0,8mgの範囲で5種類の用量で投与されました。点滴投与前には、副作用を予防するためにコルチコステロイドと抗ヒスタミン薬が投与されました。その後、4時間半の点滴が行われました。
最高用量での結果: ANGPTL3は73%減少（最大89%）、LDLコレステロールは-49%（最大87%）、トリグリセリドは-55%（最大84%）減少しました。
データは手元にあり、起こったことはすべて
3 名の患者は点滴中に軽度の反応を示しました。 背部痛、吐き気。点滴は一時停止され、制吐剤が投与された後、再開されました。全患者が治療を完了しました。 患者のうち1人は翌日に発疹が出たが、24時間以内に治まった。 別の患者は治療前からすでに肝酵素値が上昇していました。 さらに数日間増加した (ベースライン値の 3 ～ 5 倍)、その後、介入なしで 2 週間以内に正常に戻りました。
そして、重要なのはケースです。 患者1名は点滴後179日で死亡した。 彼は最低用量の0,1mg/kgを投与されましたが、実質的に効果はありませんでした。彼は既に進行した心血管疾患を患っていました。調査官は、彼の死は治療とは無関係であると結論付けました。 しかし、生きている人間の DNA を編集する場合、すべての出来事が重要になります。 統計的には無関係であっても、臨床的には無関係であっても。
まだ何が足りないですか?
15人。60日間の追跡調査。ほとんどが男性（87%）。全員が白人またはアジア人。 2か月を超える効果の実際の持続期間に関するデータはないオフターゲット変異、つまりゲノムの他の部分での望ましくない DNA 切断に関する情報はありません。 この議定書は15年間の監視を規定しているFDA がすべての CRISPR ベースの治療法に要求しているとおりです。
キラン・ムスヌル、研究者 ペン医学 CRISPR研究に携わる研究者は記者会見で、ANGPTL3は、自然な変異を持つ人には問題が見られないからこそ「非常に魅力的なターゲット」だと語った。
しかし彼はまた、 インテリア・セラピューティックストランスサイレチンアミロイドーシスのCRISPR治療からわずか数週間後、患者が重度の肝障害で亡くなりました。遺伝子も集団も異なりますが、慢性だが致命的ではない疾患を持つ人々のDNAを編集することはどれほど安全なのでしょうか？という疑問が残ります。
既存のものとの比較
スタチンは安価で、多くの人に効果があります。 抗PCSK9モノクローナル抗体 LDLコレステロールを50～60%低下させますが、2週間または1ヶ月ごとの注射が必要です。これは生涯にわたります。 インクリシランRNAを介した治療法であるこの薬は、1年に2回の注射でコレステロールを低下させます。 CTX310は1回の注入を約束する。そして、その後は何も起こらない。
今日の本当の問題は？価格です。 カスジヴィ、最初に承認されたCRISPR療法（鎌状赤血球貧血およびβサラセミア） 患者1人当たり220万ドルの費用がかかります。 CTX310 おそらく同じ範囲になるでしょう。現在、年間数百ユーロの薬剤で治療されている家族性高コレステロール血症の場合、費用対効果の計算は複雑になります。 特に長期的な安全性のデータがまだ入手できない場合はそうです。
潜在的な市場は巨大です。 数千万人（米国だけで40万人） トリグリセリドまたはLDLコレステロール値が高い。CRISPR Therapeutics社は既に2つの心血管プログラムに取り組んでいます。 CTX320 リポタンパク質(a)および CTX340 高血圧症の治療薬です。心臓病に対する遺伝子治療のライン全体を構築するという構想です。
CRISP コレステロール治療薬：（おそらく）いつ登場するのでしょうか?
スティーブン・ニッセン、心臓専門医 クリーブランド·クリニック この研究の筆頭著者である同氏は、第2フェーズが「間もなく、非常に間もなく」始まり、すぐに第3フェーズが続くと述べた。 目標は2026年末までにすべてを完了することです.
「これは医療上大きなニーズであるため、私たちは迅速に行動しています」と彼は付け加えた。
問題は、遺伝子治療の世界では「非常に迅速に」というのは依然として何年もかかることを意味するということだ。 第3相試験では、より大規模で多様な集団における有効性と安全性を証明するために、数千人の患者を対象とする必要があります。規制当局は長期データを求めています。重症家族性高コレステロール血症の患者には、何年も待つ余裕はないかもしれません。 しかし、中程度にコレステロール値が高い人は、最初に試してみるのは避けた方が良いかもしれません。
残る疑問
将来の病気を予防するために成人の DNA を編集することは、致命的な鎌状赤血球貧血の子供を治療することとは異なります。 リスクとベネフィットの閾値は変化しています。
スタチンを永久に排除できる点滴、コレステロールの最終治療法は良さそうだ。 しかし、「永遠」というのは、もう後戻りできないという意味でもあるので注意が必要です。 ANGPTL3 遺伝子は患者の生涯にわたってオフのままになります。 10年後にそのタンパク質が他の用途にも使われていたことがわかったらどうなるでしょうか?
自然な突然変異を持つ人々は大丈夫です、それは本当です。 しかし彼らはそういう風に生まれた彼らの体は常にそれを補うように進化してきました。半世紀もの間、異なる機能を持っていた体において、50歳で同じ遺伝子をオフにしても、全く同じ結果にはならないかもしれません。 マウスのテストは2021年には有望に見えた今、私たちは最初の人間のデータを手に入れました。 数年後には本当の答えが得られるでしょう。
一方、CTX310は開発が進んでおり、第2相試験は年末までに開始される予定です。心臓専門医たちは「予防的遺伝子編集」を、まるで通常の薬剤カテゴリーであるかのように語り始めています。そして、もしかしたら、それが今後、通常の薬剤カテゴリーになるかもしれません。あるいは、たとえ自然が間違いを犯したとしても、自然の摂理のままにしておく方が良い場合もあると、私たちは気づくかもしれません。
